Daniel Piñero

Gregor Mendel, un monje de la orden de los Agustinos, en el antiguo imperio Austriaco, trabajó en su monasterio de 1856 a 1863 haciendo cruzas entre frijoles para entender cómo se heredaban ciertas características, que él denominó híbridas, de padres a hijos. Su trabajo fue publicado en alemán en 1866 en los Proceedings de la Sociedad de Historia Natural de Brünn (revista que desapareció en 1920). Previamente Mendel había presentado su trabajo en la Sociedad de Historia Natural de Brünn, ciudad que actualmente queda en la república Checa ante poco menos de cincuenta académicos, pero probablemente nadie entendió la relevancia de su trabajo que, con el paso del tiempo, cayó en el olvido.

     Las leyes de Mendel se redescubrieron en 1900 lo que detonó una batalla entre los científicos ingleses W.F.R. Weldon y W. Bateson por, al menos, dos puntos: primero, por su generalidad, es decir por comprobar si esas “leyes” se cumplían en todas las especies (respuesta, si se cumplen), y segundo, por mostrar que se aplicaban a los rasgos importantes para la evolución, por ejemplo, la fecundidad o la supervivencia. Esta batalla, que duró entre 1902 y 1906, terminó sin haberse encontrado alguna respuesta al segundo punto.

02Pinero     No fue hasta 1918 que se resolvió esta controversia, cuando Ronald A. Fisher, otro científico inglés, publicó un artículo que tituló: “La correlación entre parientes bajo el supuesto de la herencia Mendeliana” (The Correlation Between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance). Inicialmente, este artículo no lo entendieron ni los evolucionistas, ni los genetistas, ni los estadísticos. En él se demostró cómo los rasgos que tienen una distribución continua en las poblaciones, —como la altura en humanos, o los rasgos que enfatizaba Weldon como importantes blancos de la selección Darwiniana, como la fecundidad o la longevidad— pueden descomponerse en varias causas. La primera causa es el componente genético aditivo de los efectos de los genes, cuando cada gen involucrado en determinar un rasgo suma sus efectos. La segunda causa era debida a varios términos de interacción genética, esto es, que los genes no solo se suman en sus efectos, sino que unos pueden ser dominantes sobre otros (cuando hay un gene, otros genes no tiene efecto sobre el rasgo) o ser epistáticos (cuando un gen afecta la expresión en los rasgos de otros genes). La tercera causa de la variación de estos rasgos, se debe a los efectos del ambiente (por ejemplo, ambientes ricos hacen que los individuos sean más altos que ambientes pobres, aunque la genética sea igual). La cuarta causa es la interacción entre el genotipo y el ambiente, es decir, el hecho que se ha encontrado sobre todo en experimentos de jardín común que muestra que diferentes genotipos reaccionan de manera diferencial a las condiciones del ambiente.

     Este genial planteamiento original de Fisher demostró dos puntos importantes: por un lado que con la variación de una población se puede realizar un análisis estadístico formal, en el que es posible incorporar a cada variable como fuente de la variación fenotípica, esto es la base de lo que hoy conocemos como el análisis de varianza (ANOVA) y que se utiliza para responder muchas preguntas sobre las diferentes fuentes de variación en todo tipo de estudio, no solo sobre genética .El otro punto es el concepto de fenotipo, esto es, todas las características observables de los organismos, no son solamente producto de las partículas que Mendel había propuesto y que ahora llamamos genes, sino que depende también del ambiente.

     Me detengo un momento para hacer notar que Fisher no tenía una concepción de la naturaleza de los genes. No fue hasta la década de 1950 que se demostró que el ADN es el material de la herencia y por lo tanto, cuando Fisher escribió su artículo seminal, no se sabía nada de la maquinaria que producía una célula, del núcleo, del citoplasma, ni de la elaboración de las proteínas: todo se intuía. Algunas de las estructuras celulares las veían los científicos de la época bajo el microscopio y otras las purificaban en el laboratorio. Con esa creatividad, desde la academia, Ronald A. Fisher dedujo correctamente que el ambiente, los genes y las interacciones entre ellos, podrían explicar los fenotipos que observamos en todas las poblaciones de todos los seres vivos. En particular, Fisher propuso que los genes que afectan los rasgos que se podían medir de forma cuantitativa, como la altura de los individuos o la fecundidad (número de hijos), son numerosos y que generalmente cada uno de estos genes tiene un efecto muy pequeño en el fenotipo. A este modelo de la genética hoy se le llama el modelo infinitesimal de Fisher, aunque él no lo bautizó así por su relevancia, la comunidad científica lo conoce con ese nombre.

     Por esta y otras contribuciones, R.A. Fisher, es actualmente profundamente apreciado tanto por los estadísticos como por los geneticistas, pero su artículo de 1918 fue tan revolucionario que lo rechazaron los revisores de la revista de la Royal Society de Londres, Karl Pearson y R.C. Punnett, un estadístico y un genetista, respectivamente. El primero de ellos fue alumno de Weldon, especialista en biometría, y el segundo, un mendeliano muy conocido, pero popularizado por la tabla que usamos para representar las cruzas y al que llamamos el cuadro de Punnett. El miembro de la Sociedad que presentó el artículo ante los demás miembros, supongo que a sugerencia del propio Fisher, lo retiró, y finalmente Fisher lo publicó en una revista mucho más modesta, en Transactions of the Royal Society of Edinburgh el 1 de octubre de 1918.

02Pinero02     Al cumplirse 100 años de la publicación de este artículo seminal para la genética y biología evolutiva, tuve la gran fortuna de asistir a la reunión 100 years of quantitative genetics theory and its applications: celebrating the centenary of Fisher 1918 que se llevó a cabo en el Royal College de Surgeons (fundado en 1505) de Edimburgo, el 9 de octubre de 2018. Sin describir cada una de las presentaciones, (aquí la liga a todas ellas; https://bit.ly/100fisher) sí quisiera compartirles algunos puntos que llamaron mi atención de esta importante reunión. Los detalles pueden encontrarlos en la página de The Genetics Society del Reino Unido tanto sobre los títulos de las pláticas, como sus resúmenes y los ponentes.

     Algunas publicaciones recientes relacionadas con las ponencias abordan temas que van desde re-evaluaciones y extensiones al modelo infinitesimal de Fisher, con y sin ligamiento genético (por ejemplo, mostrando como la variación fenotípica depende del tamaño de cada cromosoma ya que, entre más grande, hay más genes ligados en cada cromosoma) así como la importancia de la introgresión adaptativa. Otras publicaciones tratan sobre el efecto de la consanguinidad en los caracteres cuantitativos (Por ejemplo, George Ledyard Stebbins, un botánico de los Estados Unidos, ¿tenía razón cuando dijo que los linajes de plantas que se autopolinizan son linajes destinados a extinguirse?).

02Pinero03     Un trabajo fascinante reciente trata la correlación entre parientes, así como aplicaciones sobre las bases genéticas que influyen en la cara y la forma del cabello en humanos, describiendo una evolución convergente en asiáticos y europeos que favoreció cambios en dos genes diferentes, EDAR y TCHH. Un meta-análisis del efecto de la autofertilización en la varianza de rasgos cuantitativos en angiospermas. Otros ejemplos de estos estudios involucran la aplicación del modelo de Fisher para el mejoramiento genético, las aplicaciones de la teoría en poblaciones silvestres de borregos (Soey sheep), la estimación de la matriz de relaciones familiares en poblaciones naturales, el uso del aprendizaje de máquina (que son métodos computacionales sofisticados que permiten detectar patrones) para el mejoramiento del maíz y la biología sintética, la importancia de la variación estructural en variación cuantitativa y la generalización de la regla de Hamilton (que trata sobre en qué condiciones se selecciona ayudar a los parientes o, como diría J.B.S. Haldane “no daría mi vida por un hermano, pero si por dos”) a rasgos genéticos cuantitativos.

     Sin duda estas áreas del conocimiento están en el centro de nuestra búsqueda de la causalidad en los rasgos fenotípicos. Cien años no han sido suficientes para entender completamente esta causalidad, pero como se puede ver en mi descripción de lo que se abordó en el simposio, durante muchos años el conocimiento del tema avanzó lentamente y hasta recientemente se ha acelerado. Actualmente los enfoques multidisciplinarios y novedosos prometen tener respuestas más claras en menos tiempo para abordar problemas que afectan la vida diaria del ser humano y de la biodiversidad que nos rodea.

Para saber más

  • Browning, B. L. y S.R. Browning. 2013. Improving the accuracy and efficiency of identity-by-descent detection in population data. Genetics 194: 459-71.
  • Boyle, E.A., Li, Y.I., y J.K. Pritchard. 2017. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell 169: 1177-1186.
  • Crouch, D.J.M., Winney W., Koppen, W.P., Christmas, W.H., Hutnik, K., Day, T., Meena, D., Boumertit, A., Hysi, P., Nessa, A., Spector, T.D., Kittler, J. y W.F. Bodmer. 2018. Genetics of the human face. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 115: E676-E685; DOI: 10.1073/pnas.1708207114.
  •  Kemper, K.E., Reich, C.M., Bowman, P.J., vander Jagt, J., Chamberlain, A.J., Masson, A.B., Hayes, B.J. y M.E. Goddard. 2015. Improved precision of QTL mapping using a nonlinear Bayesian method in a multi-breed population leads to greater accuracy of across-breed genomic predictions. Genetics Selection Evolution 47:29.
  • Norton, B. y E.S. Pearson. 1976. Note on the Background to, and Refereeing of, R. A. Fisher's 1918 Paper 'On the Correlation between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance'. Notes and Records of the Royal Society of London 31: 151-162.
  • Sachdeva, H. y N.H. Barton. 2018. Introgression of a block of genome under infinitesimal selection. Genetics, Early Online https://doi.org/10.1534/genetics. 118.301018.
  • Washburn, J.D., Mejia-Guerra, M.K. Ramstein, G., Kremling, K., Valluru, R., Buckler, E.D. y Hai, W. 2018. Evolutionarily informed deep learning methods: Predicting transcript abundance from DNA sequence. BioRxiv https://doi.org/10.1101/372367.