Enfoque de sistemas complejos permite proponer nuevos mecanismos para entender la emergencia y progresión de enfermedades como el cáncer

A pesar de los avances en la medicina, el cáncer es una enfermedad que cada vez cobra más vidas. En México ya es la primera causa de muerte en niños de entre 5 y 10 años. Estos datos alarmantes son indicio de que este tipo de enfermedades dependen de procesos mucho más complejos que la acción de uno o pocos genes. También apuntan a que el estilo de vida es crucial en el aumento de la prevalencia de este tipo de enfermedades: alimentación, régimen de ejercicio, exposición a tóxicos y radiaciones, estrés, etcétera. Estos factores parecen ser moduladores cruciales para que surja y progrese el cáncer. Datos recientes muestran que hasta más del 95% de los casos pueden ser atribuibles a factores del estilo de vida, que podemos integrar en factores ambientales, más que a factores genéticos heredados.

     Desde que se descubrió el ADN las explicaciones genéticas de enfermedades han privilegiado explicaciones relativamente simples que implican a uno o pocos genes. Estos son importantes, pero no son suficientes para entender cómo surgen y progresan enfermedades complejas como el cáncer. Para entender las diferentes manifestaciones de esta enfermedad es crucial considerar cómo interactúan entre sí los genes, sus transcritos y proteínas, y estudiar su comportamiento colectivo. Además, es necesario investigar cómo, a partir de redes complejas de regulación, emergen comportamientos celulares y cómo se organizan los distintos tipos de células en condiciones normales y alteradas.

     Entender los procesos complejos de regulación de la formación de cánceres tienen un gran potencial para prevenir o disminuir la prevalencia de este tipo de enfermedades. Aunado a ello, estos enfoques preventivos, implicarían grandes ahorros en el gasto público en salud y también evitarían mucho sufrimiento humano.

     El grupo de la Dra. Elena Álvarez-Buylla del Instituto de Ecología ha usado el enfoque de sistemas complejos exitosamente para entender los procesos de diferenciación celular y morfogénesis en plantas. Recientemente está aplicando estos enfoques al estudio de enfermedades como el cáncer. El enfoque de sistemas complejos integra las redes de interacciones en que participan genes, transcritos (ARN), proteínas, etcétera, todos ellos componentes moleculares, al igual que los componentes metabólicos, y los factores ambientales que podrían estar involucrados en la emergencia y progresión del cáncer.

     Recientemente la Dra. Álvarez-Buylla y un grupo de investigadores de matemáticas, medicina, y la misma biología, publicaron en el número de febrero de la revista BMC-Systems Biology, un artículo en el que proponen, por primera vez, un mecanismo sistémico para entender cómo se transforman las células en cánceres de origen epitelial, que constituyen más del 85% de los casos de cáncer. El trabajo es uno de los proyectos activos del Programa de Biología de Sistemas, del Centro de Ciencias de la Complejidad, de la UNAM, en donde se fomenta la integración de proyectos que conjugan esfuerzos de diversas dependencias de la UNAM y otras Instituciones, para abordar temas de trascendencia social como este.

     Un patrón recurrente en los cánceres de origen epitelial (que surgen por ejemplo, en diferentes tipos de glándulas, como mama e hígado, o en piel, pulmón, ovarios, útero, entre otros) consiste en que las células epiteliales normales envejecen de manera prematura después de procesos inflamatorios crónicos, para después transitar a células con características de tejido mesenquimal cuyo comportamiento es potencialmente el de un cáncer. Este proceso denominado de inmortalización espontánea, se ha descrito en estudios con células que se mantienen en condiciones in vitro, lo que demuestra que el progreso patológico de tejido epitelial hacia carcinogénesis surge de redes de regulación subyacentes.

     En el estudio publicado, Gene regulatory network underlying the immortalization of epithelial cells, los científicos mexicanos proponen por primera vez, un módulo regulatorio de interacción entre componentes genéticos que es suficiente para explicar las combinaciones de genes activados incluidos en la red, asociados a cada uno de los tipos celulares. Lo fascinante, es que este mismo módulo también predice que el patrón ordenado temporalmente de transiciones celulares más probable es justamente como se ha descrito: células epiteliales, células senescentes y finalmente células mesenquimales.

     El módulo descubierto por el grupo de Álvarez-Buylla, cuyos primeros autores son el Maestro Fernando Méndez, bioquímico y patólogo de la Universidad de Nuevo León y el Dr. José Dávila Velderraín, graduado bajo su dirección del Doctorado de Investigación Biomédica Básica, y coautores el Dr. Juan Carlos Martínez-García, matemático aplicado del Departamento de Control Automático del CINVESTAV-IPN y un estudiante bajo su dirección; integra componentes moleculares que previamente habían sido caracterizados como importantes en procesos de diferenciación de epitelios, mesénquima, y también en procesos inflamatorios, ciclo celular, y metabolismo. Pero nunca se habían integrado en un modelo de una red compleja que permite proponer un mecanismo sistémico y dinámico en el cual todos ellos actúan de manera colectiva.

     Este estudio aporta evidencia que apoya el postulado de que el cáncer es una enfermedad de desarrollo, cuya emergencia y progresión debe entenderse en el contexto de las mismas redes que operan durante los procesos de diferenciación celular desde etapas embrionarias. Y también apunta a un mecanismo que da cuenta de los patrones recurrentes que se observan durante la progresión de esta enfermedad, que sugieren mecanismos sistémicos genéricos y robustos subyacentes.

     Con este estudio se ha descubierto un núcleo regulador que puede ser muy importante para seguir integrando otros procesos de diferenciación celular y metabolismo que permitan guiar experimentos novedosos para seguir avanzando en la comprensión de los mecanismos y procesos implicados en el cáncer. Estos experimentos también serán muy útiles para evaluar, y en su caso, proponer estrategias más efectivas de prevención, detección temprana de alteraciones neoplásicas, o incluso para evaluar terapias para intentar revertir, retrasar o frenar la progresión de la enfermedad.

Fuente

Luis Fernando Méndez-López, José Dávila-Velderrain, Elisa Domínguez-Hüttinger, Christian Enríquez-Olguín, Juan Carlos Martínez-García y Elena R. Alvarez-Buylla. 2017. Gene regulatory network underlying the immortalization of epithelial cells. BMC Systems Biology 11:24. DOI 10.1186/s12918-017-0393-5

Leer más de nuestro trabajo